El daraxonrasib, aprobado en agosto, generó grandes expectativas entre pacientes y médicos al duplicar el tiempo de supervivencia media de aquellos con cáncer de páncreas avanzado. Sin embargo, al igual que otros medicamentos dirigidos contra el cáncer, no representa una cura definitiva: incluso en aquellos casos donde el tratamiento inicial es efectivo, su eficacia puede desvanecerse abruptamente tras alrededor de siete meses.
Actualmente, los investigadores están enfocándose en comprender los mecanismos que causan esta resistencia, con la esperanza de extender la vida de los pacientes. Se plantean interrogantes fundamentales: ¿qué lleva al cáncer de páncreas a dejar de responder al daraxonrasib? ¿Y cómo se origina realmente la resistencia? Este fármaco actúa bloqueando una proteína esencial para la supervivencia de las células cancerosas, lo que plantea la cuestión de cómo logran evadir su efecto y seguir proliferando.
Existen algunas pistas al respecto.
Algunas de estas claves se presentaron en un estudio preliminar durante la Conferencia sobre Cáncer de Páncreas de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, en San Diego. Andrew Aguirre, investigador principal del estudio, lideró la iniciativa que involucró la colaboración de tres grupos: Break Through Cancer, una organización sin fines de lucro dedicada a unir esfuerzos para abordar los retos del tratamiento oncológico; la Fundación Lustgarten, que apoya la investigación sobre cáncer de páncreas; y Revolution Medicines, fabricante del daraxonrasib.
Si bien la resistencia a tratamientos contra el cáncer es un fenómeno común, cada forma de resistencia presenta características propias. Para entender el origen de esta resistencia específica, los científicos reclutaron a 66 pacientes con cáncer de páncreas avanzado ya inscriptos en un estudio en fase inicial del fármaco. A estos pacientes se les realizó biopsias de sus tumores en tres momentos: antes de comenzar el tratamiento, dos semanas después de iniciado éste y una tercera vez cuando el medicamento dejó de ser efectivo.
El primer hallazgo fue que el daraxonrasib destruía células cancerosas a una velocidad tal que, dos semanas después de iniciado el tratamiento, su cantidad se había reducido a la mitad. Sin embargo, destacó Aguirre, la clave estaba en las células que sobrevivieron: “¿Qué tienen de diferente las células tumorales que siguen ahí?”.
En muchos casos, las células cancerosas que sobrevivieron mostraban diferencias notorias. Antes del tratamiento, se caracterizaban por su agresividad, con formas muy anormales. Dos semanas después, las células que persistieron seguían siendo cancerosas pero a menudo parecían más similares a células que responden a la quimioterapia, explicó Mark Goldsmith, presidente y director ejecutivo de Revolution Medicines. Esto sugiere que el daraxonrasib podría ser más efectivo si se administra en combinación con quimioterapia, un hallazgo significativo.
Además, los investigadores obtuvieron información de un estudio reciente de sangre realizado en 44 pacientes con cáncer de páncreas avanzado, analizando muestras antes de comenzar el tratamiento con daraxonrasib y tras el desarrollo de resistencia al fármaco. Esta sangre puede contener fragmentos de ADN de las células cancerosas. Aunque menos conclusivas que las biopsias, estas muestras revelaron que más de la mitad de los tumores eludieron el daraxonrasib al sobrecargar sus células con una proteína denominada KRAS, el objetivo de dicho medicamento.
Goldsmith agregó que ahora están observando este fenómeno en biopsias de pacientes con recaídas. Esto sugiere que KRAS es tan esencial para estas células cancerosas que encuentran maneras de obtenerla incluso ante la presencia de daraxonrasib. Por lo tanto, surge la pregunta de si los pacientes deberían recibir múltiples inhibidores de KRAS simultáneamente, dado que actualmente hay más de 90 de estos compuestos en ensayos clínicos.
El motivo por el que un subconjunto de pacientes desarrolla resistencia sigue siendo un enigma. “Es posible que existan cambios no genéticos en las células cancerosas o en las células circundantes que les permitan comenzar a proliferar”, apuntó Aguirre.
Tyler Jacks, presidente de Break Through Cancer y director fundador del Instituto Koch para la Investigación Oncológica Integral del MIT, mencionó que la investigación ha asegurado una nueva financiación destinada a estudiar cómo responden los tumores al daraxonrasib en combinación con otras terapias. “Todos creemos que el daraxonrasib y otros inhibidores de KRAS son pasos iniciales importantes”, enfatizó Jacks. Mirando hacia el futuro, expresó su confianza en que este trabajo, que define como ‘hacer ciencia en pacientes’, llevará “algún día a curas”.
